敲黑板：今天小编要和大家唠的是剑桥大学的PeterFraser教授年5月在NatureReviewGenetics上发表的一篇名为《Long-rangeenhancer–promotecontactsingeneexpressioncontrol》的综述，他系统阐明了长距离的增强子-启动子互作在基因调控中的作用，是想要研究该领域的入门级好文。接下来就为各位献上这篇文章，文章干货较多，阅读全文大约需要20分钟，您也可以马下来慢慢回味。

通讯作者PeterFraser教授（图片来源于网络）

摘要

增强子（enhancer）具有调控基因时空表达的重要作用，是一种能够与其靶基因的启动子（promoter）发生物理接触（空间互作）的关键DNA调控元件。增强子和启动子的空间互作通常可以将基因组上距离很远的序列链接起来。最近，基因组学、基因编辑以及显微技术的发展使我们现在可以在全基因组范围内鉴定增强子-启动子的互作情况。在这篇综述中，讨论了一些新的观点，包括增强子-启动子互作是如何建立和维持的，哺乳动物基因组的3D结构是如何促进和限制增强子-启动子互作的，以及它们正常发育和疾病过程中所扮演的调控基因表达的角色。

引言

增强子是调控细胞特异性基因时空表达的关键调控因子，它往往跨越一段很长的基因组距离，并与靶基因的启动子发生物理接触发挥作用。增强子序列变异和重排导致的对增强子-启动子互作的破坏可能成为疾病易感性和发育畸形的基础。目前为止，哺乳动物基因组中增强子的数量已经远远超过了基因的数量，在多种小鼠和人类细胞类型中已经推测出成千上万个可能的增强子。在很多情况下，增强子都位于距离其靶基因很远的位置（甚至几十万kb），这些增强子可以绕过距离其更近的基因而去调节更远的基因的表达。因此，仅仅依靠在线性基因组上的位置去预测增强子的靶基因往往会导致错误的结果。基因组生物学研究的一个核心挑战就是弄清楚增强子-启动子互作特异性背后的原理和机制，主要围绕两个问题：1.增强子是如何在细胞核空间中寻找到它的靶基的？2.增强子又是如何避免错误地激活非靶基因的？解决这些问题是理解在发育和分化过程中基因如何被精确调控的关键，以及增强子对非正常靶基因的作用是如何导致疾病的。

过去的几年里，在技术发展的推动下，我们对增强子的功能和空间组织的认识都有很大的提高。包括在多种小鼠和人类细胞类型中进行的全基因组高分辨的增强子-启动子互作鉴定、通过基因组编辑和表观组编辑技术进行无偏的调控元件筛选。总的来说，这些新方法的应用已经在慢慢揭开增强子功能以及增强子-启动子互作背后的原理。此外，在染色质3D结构构建中具有重要作用的因子，例如CTCF，YY1和黏连蛋白，将它们的基因敲除或者迅速除尽其蛋白质产物，这些研究为理解基因组在空间中如何组织成不同的功能层次提供了新的认识。现在，我们可以在基因组尺度上研究这些基因组空间组织层次的变动是如何影响增强子和启动子之间的交流且影响基因转录的。

已经有一些优秀的综述讨论了增强子的一般特征（蛋白质结合、组蛋白转录后修饰、增强子的motif组成和‘enhancergrammar’）、增强子的进化、疾病中增强子的功能异常、基因组3D结构组织的一般原理和研究基因组3D结构组织的方法。在这篇综述中，讨论了增强子-启动子远距离互作在转录调控中的作用。使用具体的实例说明由实验改造或者基因组重排导致的增强子-启动子互作的变动是如何改变基因的表达的。还展示了增强子-启动子互作是如何响应生长发育和信号的诱导的，这其中就包括在细胞谱系专向分化中广泛存在的增强子-启动子重组织的例子。此外，还讨论了基因组3D结构是如何促进和限制增强子的功能的现有模型、参与增强子-启动子互作建立的蛋白质和RNA、以及增强子-启动子互作的破坏到导致的疾病。最后，作者通过对在此互作调控背景下增强子研究的一些突出问题进行了讨论，并以此作为全文的总结。

Regulatoryenhancer–promotercrosstalk

在真核生物基因组中，编码信息和调节信息往往是分开的。蛋白质编码序列只占哺乳动物基因组很小的一部分（2%），而其余部分则充斥着大量的顺式调节DNA元件。这些调控序列与结合在它们的反式作用因子一起，在细胞发育和分化过程中控制蛋白质编码信息在时间，以什么方式表达，进而决定细胞的命运。DNA顺式调节元件包括启动子、增强子、沉默子和绝缘子。在这篇综述中，将